图片来源：Pixabay每一个人类个体的诞生，无疑是一个神奇的生物学过程：一个受精卵通过繁殖、分化，最终形成了一个具有万亿细胞、能进行无数种复杂活动的人。近日，来自中国、英国和韩国等国的科学家在《自然》杂志上发表了4篇论文，反向推算出人体从受精卵到成人的发育过程，而他们借助的是每个细胞中特有的指纹——特有的基因突变模式。这个指纹也让我们了解到在成人体内，哪些细胞最终更容易走向癌变。
编译 | 李诗源 石云雷
人体由数以万亿计的细胞构成，它们组成了不同的器官系统，执行着无以计数的任务。这些细胞全都来自受精卵——在胚胎发育的过程中，受精卵循环往复地分裂，产生了数量庞大的后代细胞。在此后的生命历程中，细胞也会继续分裂，以填补死亡细胞的空缺，确保组织可以持续地发挥功能。通过分析体内细胞之间的亲缘关系，我们可以获知它们分裂和迁移的历史。
每个细胞的"指纹"
在一个细胞完整的生命历程中，它们会不断地发生随机的基因突变，这些突变会传给子细胞，成为子细胞一个永久的"标签"。因此，细胞中的基因突变模式可以作为一种指纹，用来确认它们的祖细胞，可以一直追溯到受精卵阶段。通过对身体不同部位的细胞进行基因组测序，在其中两篇最新论文中，来自韩国和英国的科学家确定了细胞之间的谱系关系，并构建了细胞的"家谱树"，让我们得以对细胞进行溯源。
这两项研究均阐明了人类胚胎发育早期的场景。研究人员从成年捐赠者的体内获取解剖组织样本，根据单个细胞的突变图谱构建出细胞谱系树，呈现了在从最初的受精卵到成熟人体的过程中，具有分化能力的祖细胞与各组织中细胞的关联，以及各个组织中细胞彼此之间的关系。谱系树中的各个分支点，则向我们呈现了胚胎发育早期细胞产生过程的细节。
从构建的细胞谱系中，他们发现，在不同个体中，最初产生的两个祖细胞对后来身体组织的贡献度存在很大差异。在有的个体中，两个祖细胞的贡献之比为60：40；而有的个体中，这一比例达到了93：7。在身体两侧的组织之间以及不同部位和器官之间，祖细胞分化产生的组织量也不尽相同。这一发现也表明，在胚胎发育早期，细胞命运的决定过程在本质上是一个随机的过程。
此外，早期分裂产生的8个细胞里，只有大约3个细胞后续会分化成胚胎组织，而其他的细胞则会形成其他组织，例如胎盘等。而且在胚胎发育早期，大量细胞会混合在一起。这意味着相邻组织中的细胞，可能是由两个不同的祖细胞分化而来的，所以物理距离相近的细胞，并不一定存在关联。例如研究人员发现，相邻的结缔组织细胞，实际上可能来自在第一次胚胎分裂中就分离开的细胞。
在物理距离上相近的细胞，最初可能由完全不同的祖细胞分化而来。（图片来源：《自然》官网）他们的研究还呈现了早期胚胎发育过程的动态变化情况。在最早的几次分裂形成的胚胎细胞中，基因的突变率较高。而在更成熟的细胞中，基因的突变率迅速下降，研究人员猜测这可能是由于当细胞成熟后，其内部的DNA修复机制被激活了。
体细胞中的基因突变
在另外两项发表于《自然》的研究中，研究者对取自不同器官的组织样品进行了基因组测序，并研究了其中存在的基因突变的数量和多样性。其中一项研究来自包括北京大学、清华大学等多所国内高校组成的研究团队。他们分析了来自5个老年捐赠者的超过1700个活体组织切片，发现在体细胞中，基因突变累积和细胞通过分裂传递基因突变的现象十分常见。
此外，不同捐赠者的不同组织中，体细胞的基因突变数量和变异等位基因频率（variant allele frequency，VAF）也存在很大的差异：在肝脏中这些突变最多，胰腺中最少。除此之外研究者还发现，尽管正常情况下，人体细胞应该是二倍体，但即便是在正常的这些组织中，细胞的染色体拷贝数也会出现异常，而且具有器官偏好性，例如在食道组织中这种现象就较为常见。
单碱基置换（single base substitution，SBS）突变普遍存在于多种癌组织中。其中，SBS1和SBS5是两种和衰老相关的内源性SBS突变，研究人员发现，被分析的组织中普遍存在这两种突变形式，不过在不同的器官中，这两种形式具有很大的差异。还有两类SBS基因突变是由外界因素导致的，如一名经常吸烟的捐赠者的肝脏中存在较多SBS4突变。与其他组织相比，在胃肠道细胞中存在更多的基因突变。而由于接触到来自身体外部的毒素，肝脏中的细胞也很容易出现基因突变。研究人员还观察到，睾丸中分化成精子的前体细胞具有异常低的基因突变率，仅为体细胞的1/27。他们推测，这些细胞中可能有一些特殊的DNA修复机制，可以保护传递给下一代的遗传物质。
在一些特定的组织中，一些细胞获得了一些"驱动癌症发生"的基因突变，这能影响它们的行为，导致它们在一个特定组织的细胞群中贡献了明显较高的突变率。但是，一些携带特定的基因突变的细胞群，在增殖过程中会被限制在一个很小的结构组织中，因此这些细胞群会一直维持较小的规模。
在一些具有自我更新能力的组织中，携带可能导致癌症的基因突变的细胞可能会通过增殖，变得更多。（图片来源：《自然》官网）
基因突变意味着癌症？
这4项研究共同表明，现代遗传学具有强大的力量，可以揭示我们身体中细胞活动随着时间推移而改变的情况。更大型的类似的实验，将有助于我们更深入地了解器官是如何形成的，更重要的是加深我们对一些有害突变引起的疾病的理解，包括在胚胎发育过程中出现的基因突变。其中一项研究指出，有些部位（如食道和直肠）的组织样品中，含有至少3种能导致癌症的基因突变，这与先前的研......
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