近日，全球第二例未经治疗而自愈的艾滋病病毒（HIV）感染者"埃斯佩兰萨病人"引起了社会的广泛关注。HIV会导致感染者免疫缺陷，引发各种机体感染，甚至可能威胁生命。在人们看来，病毒往往是"坏"的。在新冠肺炎疫情持续蔓延的背景之下，我们似乎更难做到和病毒"讲和"。
然而事实上，我们之所以会受到病毒的伤害，一方面是因为病毒的毒性，另一方面是因为我们自身可能会出现过激的免疫反应。有一些科学家始终对病毒持有包容、好奇的态度，并不断地"挖掘"病毒颠覆性的另一面。例如，随着细菌的抗生素耐药性逐渐成为一种危机，一种小小的病毒——噬菌体——正迎来自己在医学上的"第二春"。
撰文|王怡博
审校|李诗源
2017年10月，美国匹兹堡大学的格雷厄姆·哈特富尔（Graham Hatfull）教授收到了一封邮件。在邮件里，来自英国伦敦大奥蒙德街医院（Great Ormond Street Hospital）的海伦·斯潘塞（Helen Spencer）医生向哈特富尔教授介绍了2名青少年患者，并寻求他的帮助。
其中一位是15岁的女孩，她感染上了分枝杆菌，患有一种名为囊胞性纤维症（cystic fibrosis）的遗传性疾病。自2010年以来，她连续服用了8年的抗生素，但到了2017年夏天，她的肺功能仅剩下不到正常人的三分之一。最终，她接受了双肺移植手术。不过，手术结束几周后，医生发现她的伤口泛红并出现了肺部感染的症状。随后，这些早期症状发展为结节——细菌积聚在皮下，导致皮肤表面隆起。分枝杆菌"爬"到了她的胳膊、腿部和臀部，并随着感染的加剧，蔓延到了其他部位。这时候，传统的抗生素已经不再起作用了。为了挽救这个女孩，斯潘塞医生找到了哈特富尔教授，以寻找新的治疗方法。
噬菌体疗法
哈特富尔教授是一名分子遗传学家，他不惜花费30多年的时间，收集环境中的噬菌体（据估计，在土壤、水和大气中生活着约10^54个噬菌体）。最后，在学生的帮助下，他建造了一个世界上最大的噬菌体库，这些噬菌体被储存在15 000个药瓶里，药瓶塞满了2个2米高的冷冻柜。
1915年，英国细菌学家弗雷德里克·特沃特（Frederick W。 Twort）首次发现一种能感染和杀死细菌的微生物。1917年，法国微生物学家费利克斯·德埃雷勒（Félix d'Herelle）把这些微生物称为噬菌体（bacteriophage）。
噬菌体是一种病毒，但它不同于我们现在熟知的新冠病毒和HIV。从宿主的角度来说，新冠病毒和HIV的宿主是包括人类在内的动物，而噬菌体的宿主则是细菌等微生物。我们从它的名字就能看出来，噬菌体是"吃细菌的东西"，而且不会直接感染动物。这是否意味着有时候它们其实是一种"好"病毒？
值得一提的是，1919年，德埃雷勒用从粪便中提取的噬菌体治好了士兵的痢疾，这是噬菌体疗法在人体里的第一次成功实施。噬菌体帮助患者攻击导致痢疾的细菌，它们利用细菌的资源产生后代噬菌体，并在细菌的资源被用尽后搞坏掉整个细菌，这不仅杀死了细菌，还释放出了更多的噬菌体，它们会继续寻找下一批即将死亡的细菌。尽管随后青霉素的发现和临床应用夺走了噬菌体疗法的抗细菌地位，但100多年来一直有科学家在密切地关注噬菌体疗法，哈特富尔教授就是其中之一。这一次，他30多年来收集的噬菌体库终于派上了用场，而且还救了这名15岁女孩的命。
噬菌体鸡尾酒
在收到邮件后，哈特富尔教授从斯潘塞医生那里拿到了2位患者的细菌菌株样本，并根据菌株的详细信息，从噬菌体库中寻找是否有专门对付这些菌株的噬菌体。这里要提一下噬菌体的一个特点——它们只能吃掉对口的细菌。一方面，这是优点，因为它们不像广谱抗生素一样会杀死所有的细菌；另一方面，这也是缺点，因为它们很"挑食"，增加了寻找匹配噬菌体的难度。
研究人员花了3个月的时间，终于从塞满2个冷冻柜的噬菌体中，找到了1个最佳表现者（被命名为Muddy），以及2个表现优秀者（分别被命名为ZoeJ和BPs）。Muddy能感染并杀死15岁女孩身上提取出的细菌，ZoeJ和BPs则表现略差，不能有效杀死那些细菌。研究人员找到了抑制ZoeJ和BPs的杀手本性的基因，在敲除这个基因后，ZoeJ和BPs便能在细菌内增殖并杀死细菌。也就是说，研究人员把温和的ZoeJ和BPs噬菌体变成了"细菌杀手"。他们随后将Muddy和改造后的Z.............
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